[IBS 코로나19 리포트 &#x

 
‘mRNA(전령RNA) 백신’이라 불리는 생소한 물질이 인류 역사상 가장 치열했던 백신 경쟁의 결승점을 먼저 통과했다. 2020년 11월 독일의 바이오엔테크와 미국의 화이자가 공동개발한 BNT162b2가, 12월 미국의 모더나와 국립알레르기·ì „염병연구소(NIAID)가 공동개발한 mRNA-1273이 각각 FDA 승인을 받았다. 이로써 두 종류의 mRNA 백신이 전통적인 백신들을 따돌리고 개발 속도 면에서 가장 앞서 나갔다. mRNA 백신은 또 다른 변이 바이러스가 나타나더라도 가장 빨리 새로운 백신을 만들어 대응할 수 있는 기술이기도 하다.
 
mRNA가 백신으로 사용된 것은 코로나19가 첫 사례이다. 그럼에도 어떻게 이토록 놀라운 성공을 거뒀을까? 이번 리포트에서는 mRNA 백신의 정의, 면역 유도 원리, 생산법, 장‧단점, 향후 전망 등에 대해 면밀히 살펴보고자 한다.
바이오엔텍과 모더나가 개발한 mRNA 기반 코로나19 백신의 유효율. 위약 그룹에서 감염자가 증가하는 것과 대조적으로, 두 백신 모두 1차 접종 2주일 이내에 뚜렷한 예방 효과를 보이기 시작한다. IBS 제공 (출처 Topol, 2020)
현재 사용되는 mRNA 코비드19 백신 비교. IBS 제공
 
 
 
mRNA란 전령 리보핵산(messenger RNA)의 준말이다. 단백질을 합성할 수 있는 유전정보를 담아서 이를 전달하는 전령 역할을 한다. mRNA는 수백~수천 개의 단위체가 구슬처럼 연결된 긴 사슬 구조를 갖고 있다. 단위체에는 4종류가 있는데(A, G, C, U), 이 4종의 단위체들이 어떻게 나열되느냐에 따라 다른 유전정보를 담게 된다.
 
mRNA 백신은 mRNA 분자와 이를 둘러싼 지질층으로 구성된다(그림2). mRNA가 정보를 담고 있는 물질이고, 지질층은 전령(mRNA)을 보호하고 세포 안으로 넣어주는 이동장치인 셈이다. 사스코로나바이러스-2 mRNA 백신의 경우, 바이러스의 표면에 있는 스파이크단백질을 만드는 유전정보를 담고 있다. 즉, 이 mRNA가 사람의 세포로 들어가면 스파이크단백질이 생산된다. 백신에 의해 생성된 스파이크단백질은 항체 형성을 유도하는 ‘항원’으로 기능한다.
 
mRNA 백신의 작동원리. 사스코로나바이러스-2 스파이크단백질의 유전정보를 담은 mRNA는 사람의 세포로 들어가 스파이크단백질을 만든다. 이를 바이러스 침입으로 착각한 인체는 스파이크단백질에 대한 항체를 만들어낸다. mRNA 백신이 후천성 면역 반응을 유도하는 것이다. IBS 제공(출처 Topol, 2020)
인체의 면역세포들은 인위적으로 만들어진 단백질로 인해 마치 바이러스에 감염된 상황으로 착각을 하고 스파이크단백질에 대한 항체를 만들어낸다. 항체를 만드는 B 면역세포뿐만 아니라 이를 도와주는 T 면역세포도 활성화된다. 이와 같은 반응을 ‘후천성 면역’이라 부른다. 즉, ‘간접체험’을 통해 인체는 바이러스에 대한 면역력을 얻는다. 이후에는 실제 바이러스가 몸에 들어온다고 해도 항체가 바이러스를 감싸서 감염을 막을 수 있다. 또한 세포가 바이러스에 감염돼 스파이크단백질을 만들면, 면역세포가 이 세포를 알아보고 공격해서 죽이기 때문에 바이러스의 증식을 막을 수 있다.
 
 
백신에 사용되는 mRNA는 자연적인 mRNA를 모방하여 만든 인공 RNA이다. mRNA 백신이 성공적으로 작동하려면 두 가지가 중요하다. 첫째는 자연적인 mRNA와 유사한 정도이다. 단백질을 잘 만들어내어야 하고, 진짜 바이러스의 mRNA인 것처럼 세포를 속일 수 있어야하기 때문이다. 둘째로 선천성 면역반응이 과다하게 일어나지는 않도록 해야 한다. 세포가 백신의 mRNA 자체를 침입자로 인식해 과다한 면역 반응이 일어나면 항원으로 작동할 단백질 생산에 차질이 생긴다. 면역 ‘선행학습’이 불가능하다는 의미다.
 
mRNA의 구조를 살펴보자(그림3). 단백질 정보를 담는 코딩서열(coding sequence)이 mRNA의 핵심이다. mRNA 백신의 경우 면역반응을 유발할 항원(코로나19 백신의 경우 스파이크단백질)을 만드는 정보를 코딩서열에 담는다. 코딩서열을 둘러싼 비번역서열(UTR·untranlated region)은 단백질 생산을 돕는다.
 
한편, RNA가 시작하는 쪽 끝을 5’ 말단이라고 부르는데, 여기에는 ‘캡(cap)’이라는 중요한 구조가 있다. 캡은 단백질 생산을 돕고, mRNA가 파괴되지 않도록 막아준다. 또한 mRNA가 지나친 선천성 면역반응을 일으키지 않도록 한다. 반대쪽 끝은 3’ 말단이라 한다. 여기에는 ‘폴리A꼬리(poly(A) tail)’라 부르는 중요한 구조가 있다. 단백질 생산을 돕고 mRNA를 안정적으로 유지하는 역할을 한다.
 
위에 설명한 구조는 자연적인 mRNA에 원래 존재하는 것들이다. mRNA 백신의 경우 RNA의 자연적인 염기 성분을 수도유리딘(pseudouridine), 메틸수도유리딘(N1-methyl-pseudouridine), 메틸사이토신(5mC)과 같은 인공적인 유도체로 교체함으로써 과다한 면역 반응을 피하고 단백질 생산이 잘 일어나도록 설계한다.
 
mRNA 백신의 구조와 제조 방법. mRNA는 단백질의 정보를 담은 코딩서열, 단백질 생산을 돕는 비번역서열, mRNA가 파괴되지 않도록 막는 캡 그리고 mRNA를 안정적으로 유지하는 폴리A꼬리로 구성된다. RNA를 세포 내로 전달하기 위해 지질과 폴리에틸렌글라이콜 등을 섞어서 나노입자를 만든다. IBS 제공 (출처 Verbeke et al., 2019; Linares-Fernandez et al., 2019)
 
 
mRNA 백신은 여러 단계의 효소 반응을 거쳐 만들어진다(그림3). 우선 RNA를 제조하려면 거푸집(주형) 역할을 하는 DNA를 만들어야 한다. DNA에 RNA중합효소, RNA의 단위체와 캡 유사체 등을 첨가하여 반응시키면 mRNA를 만들 수 있다. 이 과정에서 mRNA의 안정성을 높이기 위해 폴리A꼬리가 생기고, 유리딘 유도체가 삽입된다. 경우에 따라 RNA 합성 이후에 캡을 붙이고 적절한 변형을 가하기도 한다. 이후 DNA와 부산물을 분해하고, 불순물을 제거하는 정제 과정을 거친다. 합성과정에서 불순물로 생기는 이중나선RNA를 방치하면 과도한 선천성 면역 반응이 일어나서 문제가 될 수 있다.
 
mRNA는 세포 안으로 들어가야 단백질을 만들 수 있다. 그런데 RNA는 전하를 띤데다 분자량이 커서 그 상태로는 세포막을 통과해 세포 안으로 들어갈 수 없다. 우리 몸의 RNA 분해효소에 의해 분해되지 않도록 보호 장치도 필요하다. 이 때문에 RNA를 보호하고 세포로 전달하는 기술을 개발하기 위한 노력이 오랜 시간에 걸쳐 이뤄져왔다. 현재는 지질나노입자(liquid nanoparticle) 기술이 가장 널리 쓰인다.