生命的福音：基因编辑病毒治愈癌症

尼尔森是一位癌症“幸存者”，但后来又再次成为癌症患者。他患上的是黑色素瘤，第一次常规治疗虽然起了作用，但现在再次复发，而且似乎更有侵略性。几周之内，他头皮上的肿瘤就肿胀起来，变成难看的一团肿块。由于肿得太快，此时已经不能再像第一次治疗那样进行手术切除。
尼尔森的医生转向了一种名为T-VEC的尖端药物，作为最后的治疗手段。该药物于2015年在美国获得批准。更确切地说，T-VEC属于免疫疗法的范畴，是癌症治疗领域前景广阔的一种药物。T-VEC看起来一点也不像药物，而是由一种基因改造的病毒组成，能在体内扮演战士和侦察兵的角色：既可以直接攻击肿瘤细胞，又能从免疫系统中召唤支援。
尼尔森的医生希望T-VEC能与免疫治疗药物帕博利珠单抗（Keytruda）“并肩作战”，控制住他的肿瘤。帕博利珠单抗是用于癌症免疫疗法的人源化PD-1单克隆抗体，能使免疫系统识别并摧毁肿瘤细胞。
尼尔森在将近一年的时间里，每隔三周就要到医院一次，将这种药物注射到头皮上的肿瘤中。回家的时候，他的头上会缠满带血的绷带，一次就诊多达70针的注射也让他倍感疼痛。每一次治疗后，他都要做好忍受痛苦的准备，因为身体会不可避免地出现发烧、恶心和呕吐，这是对突然出现的活病毒所做出的反应。
不过，痛苦的治疗终于得到了回报。尼尔森表示，在第5轮治疗后，他开始看到头皮上的肿块出现明显的变化。对于61岁的他来说，这是一个解脱的时刻，“我冲妻子喊叫着，然后跑到卧室给她看”。T-VEC治疗最终溶解了尼尔森的肿瘤，达到了单独使用帕博利珠单抗的效果。大约两年后，尼尔森的癌症仍未复发。
在不久的将来，可能还会有更多的癌症患者通过类似的方法使自己的病情得到缓解。用某种病毒来感染癌症患者的疗法曾经引人侧目——如果没有引起医疗事故诉讼的话——但可能很快就会成为惯例。经过一个多世纪的研究，以及一些令人恐惧的实验，这些可用于治疗癌症的病毒正逐渐进入人们的视野。
高风险的初始试验
几十年后，研究人员开始了一项大胆的癌症治疗研究：故意让癌症患者感染各种病毒，看看它们是否有治疗效果。很显然，这种研究往往需要冒很大的风险。在1949年的一项实验中，研究人员将肝炎病毒注射到霍奇金淋巴瘤患者体内，结果喜忧参半：7名患者的癌症出现了暂时好转，但至少有1名患者死于肝炎。
尽管存在潜在的致命副作用，但研究人员并没有停止试验。对所谓“溶瘤病毒”——能感染并杀死肿瘤细胞的病原体——的研究试验一直持续到20世纪60年代，其中就涉及了导致西尼罗病毒病、单核细胞增多症和一种脑炎的病毒。
这些实验的理念是：病毒会进入肿瘤细胞，复制并最终将其杀死，然后再侵入其他肿瘤细胞，重复这一过程，理论上“这个过程会不断循环往复，直到肿瘤细胞全部消失。”
许多早期溶瘤病毒试验在今天是无法想象的，也不可能付诸实践。在一些实验中，科学家将感染性液体或身体组织直接注射到癌症患者体内。1974年，在日本的一项研究中，病人吃下了蘸有病毒液体的面包片。这些试验的参与者经常会生病，有时会很严重——副作用包括发烧、出血和脑部炎症等。尽管许多试验报告称，病毒治疗有望使肿瘤萎缩，但成功总是暂时的，换言之，病毒只是暂时缓解了不可避免的结果。
对于参与了这些实验的大多数患者来说，他们的免疫系统可能会在癌症被消灭之前就把病毒从体内清除了——如果他们没有先被病毒杀死的话。从他们的故事中，我们可以看到溶瘤病毒的明显缺陷：这种“药剂”本身就是人类长期以来的劲敌。
我们现在知道，有些病毒确实会攻击体内的癌细胞，偶尔会产生令人惊奇的效果。病毒会青睐肿瘤细胞的某些特征，包括快速繁殖和高水平的代谢活动等。这些特征使肿瘤细胞成为病毒的理想家园，直到病毒将其破坏并转移至另一个细胞。
几十年来，研究人员对这种生物关系的认识一直未能转化为有效的癌症治疗方法。他们进行了大量死亡率极高的试验，但几乎没有取得真正的成功，利用病毒治疗癌症的研究有所降温。20世纪70年代，放疗和化疗等新的癌症疗法开始成熟，给患者提供了其他选择。多年后，科学家终于在这一领域取得了重大突破，病毒才再次回到癌症治疗的前沿。
溶瘤病毒进入肿瘤细胞后，会进行复制并诱导免疫细胞前来，最终将肿瘤细胞杀死，之后病毒会转移到其他肿瘤细胞。在健康细胞内，溶瘤病毒不会复制，也不会造成损伤
分辨敌友
不过，像埃尔霍兹这样仅用溶瘤病毒就治疗成功的病例可能只是个例。在过去十年中，研究人员已经开始将病毒和其他药物结合使用，在更大范围的患者中有效地治疗癌症。溶瘤病毒与免疫治疗药物的结合挽救了尼尔森的生命，这可能很快就会成为治疗其他多种癌症的可行方法。目前已经有数十个对癌症进行溶瘤疗法的临床试验；近年来，随着大型制药公司投资或收购生物技术初创企业，许多人也对该领域产生了浓厚兴趣。尽管T-VEC是迄今为止美国唯一批准的溶瘤病毒癌症药物，但未来可能会有更多的药物出现。
向癌症患者提供病毒浸润面包的日子已经一去不复返了。今天的科学家已经有能力精确地操纵病毒，也对溶瘤病毒如何工作有了更细致的理解。但最重要的，或许是一种名为“检查点抑制剂”（checkpoint inhibitors）的开创性抗癌药物的出现。这类药物能促使免疫系统以癌细胞为目标，其首个药物“Ipilimumab”于2011年获得美国食品与药品监督管理局批准。
研究人员发现，癌细胞在人体内的生存依赖于一种独特的“隐身机制”，这成为一个关键的突破点。人体的免疫细胞会在其表面表达一种名为“检查点”的蛋白质，而这种蛋白质通常会调节免疫系统，使其不会破坏健康细胞。当免疫细胞识别出一个检查点蛋白时，就像启动一个自动开关，可以使细胞停止分裂。肿瘤细胞通过显示匹配的检查点蛋白来利用这一机制，削弱免疫细胞的防御能力。
检查点抑制剂是现代免疫治疗的支柱，可以阻断免疫细胞上的这些检查点，从而有效地消除癌细胞与它们结合的能力。这一发现为治疗晚期癌症——如曾被视为不治之症的转移性黑色素瘤——提供了可能。
当涉及防御外来入侵者时，免疫系统主要依赖的是T细胞，它们会学会识别并杀死入侵病原体。但是，人体内并不总有足够的T细胞来有效地完成防御工作，这就使免疫治疗药物的成功打了折扣。于是，病毒就有了用武之地，它们会召唤更多的T细胞来到肿瘤部位。
当病毒被注入肿瘤时，肿瘤变成了受感染的组织。这些病毒能催化成群的T细胞冲向肿瘤，准备保护身体。目前，检查点抑制剂药物仅对一小部分患者有效，但研究人员认为，如果加入病毒的话，有效的比例可能会增加1到3倍。
这种联合治疗方法标志着癌症研究来到了重要的转折点。2018年，由于在检查点抑制剂方面的研究，艾利森与日本京都大学的本庶佑教授共同获得了诺贝尔生理或医学奖。
而且，正如研究已经证明的那样，病毒感染的有益影响会超出单个肿瘤所在的部位。实验中发现，给小鼠注射病毒不仅能减缓目标肿瘤的生长，还能减缓身体其他部位的肿瘤生长。这是因为T细胞一旦被组织起来，就会在全身移动，在癌细胞出现的任何地方攻击它们。研究人员将这一过程称为对癌症的系统性免疫，而这也是全世界溶瘤病毒研究人员想要达到的目标。
给予身体抵抗肿瘤的手段，这本身就是一种非常有前景的治疗方法，甚至可能用来治愈扩散迅速且致命的转移性癌症。

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