中国创新药未来&#x5

　　第一，创新药发展离不开实现创新药价值链各个要素的支撑，如专利保护，加强基础研究，强化科研成果转化，人才发展，资本融资和政策支撑。今天，我们在人才、资本、药品监管和医保准入上已经取得显著的进步，但我们在基础研究，尤其是研究成果转化和支付制度创新上还面临很大的挑战。
　　第二，提高研发投入比例。尽管中国本土创新药研发比例逐步上升，但总体研发投入仍然较低。例如，美国biotech头部企业在1995-1999年快速发展阶段，研发投入平均占比50%-60%左右，而中国前10名药企研发投入平均占比不足15%（除了百济、信达、君实等）。 2019年以来，中国前10名上市的biotch企业平均年R&D支出费用超过32亿人民币 （大约5亿美元），对标2019年全球前10家跨国药企R&D支出费用为54.2亿美元，中国前10名biotech公司研发投入总和不到美国2019年前十名跨国企业总研发投入总和的10%。
　　第三，突破性的创新药一定是服务全球患者，从“中国新”走向“全球新”，国际市场发展是必走之路。今后随着中国First-in-class or Best-in-class 创新药的出现，立足中国市场，同时发展国际市场应成为中国药企发展的全球化策略。因此，从国际质量标准接轨到国际市场接轨是国际化道路必备前提条件，海外合作和并购更是发展壮大的主要方向。
　　在开启国际化的征程上，中国的biotech企业在国际化布局方面已迈开积极的步伐。根据BCG 2019年数据，15家在港交所上市企业，一共有接近80个管线产品在海外开展临床试验，超过总体管线数量的40%。同时，根据GBI Health数据，中国创新药海外授权的项目在短短三年时间，也大幅增加，2020年排名前十的海外授权项目是2017年的3倍，总金额为552.29亿人民币，其中，前6大肿瘤药海外授权金额占比为62%。
　　第四，合作和并购是创新药企生存和发展的策略。新药研发是一个典型的资本和技术密集型科研工程。创新药发展从融资、研发、临床试验，到获批上市和成功商业化，是一个耗资、耗时和高风险的过程。创新药的竞争不仅仅是临床优势的竞争，更重要的是商业化能力的竞争。单靠一家企业自身力量，发展有限，只有通过建立合作伙伴关系，取长补短，才可降低风险，快速站稳脚跟，快速成长。
　　在美国，超过60% FDA新批准药物是由小型生物技术研发公司或大学试验室开发的，即通过技术研发合作。大型制药公司更多是资金的提供者，与大学合作或收购生物技术公司。早期合作案例包括基因泰克公司和礼来公司合作开发一种商业化的人胰岛素，安进与日本麒麟公司合作，负责全球促红细胞生成素的商业化。
　　值得提及是，2006年获批上市的默沙东的九价疫苗 （Gardasil）是一批澳大利亚和美国科学家实验室的研究成果，2007年纽约时报高度评价默沙东在众多大公司觉得不挣钱的冷门疫苗领域，通过技术研发合作，成功开发宫颈癌疫苗。
　　中国药企的商业化合作呈现出一些发展趋势。中外企业商业化合作包括天境生物的CD47与艾伯维合作，百济神州的替雷利珠单抗与诺华合作，信达生物的信迪利单抗与礼来合作，君实生物的JS016新冠中和抗体与礼来合作等等。本土企业合作案例包括 2021年2月8日，恒瑞医药与璎黎药业签约的战略合作协议，2021年6月1日，葆元医药和信达生物双方达成协议。
　　美国的生物医药并购很频繁，多个成功欧美和日本企业跨国药企发展成为全球前20或30，几乎都是通过企业并购、产品线和市场扩充的国际化策略，得以不断发展壮大。虽然现阶段中国本土之间的并购几乎没有，但未来5-10年将会发生。
思考二：国际新药研发和支付挑战带来的启示
　　笔者认为，国际化道路是中国创新药发展必走之路，充分认清国际药品市场发展趋势，可以帮助我们追赶得更快，走得更稳。
　　在过去的半个世纪里，药物的创新使得有效治疗和预防各种疾病成为可能，药物创新为人类健康创造了巨大的社会价值。但药物开发的成本随着时间的推移也在逐渐上升，尽管这是制药企业和政府也不愿意看到的。为此，各国政府医保政策面临重大挑战。2017年IQVIA数据，全球医药支出达到1.135万亿美元，比2007年增长56%。创新药的昂贵价格问题在欧洲、美国都面临政府和公众挑战的不断上升。传统的高投入、高价格和高回报研发模式，在全球范围内受到质疑，创新药研发模式可持续性成为争论焦点。
　　例如，有些药物研发的成本已经接近20亿美元，个别甚至高达40亿美元；有些制药企业已经陷入研发失败率不断上升和研发成本不断上升的非良性循环。因此，国际学术界呼吁，希望随着人类对新技术和对生物学的更好理解能扭转局面，从而提高从临床试验药品到成功上市的比率。
　　一位业界人士提到，从90年代开始，美国获批上市新药价格开始上升，尤其是随着多个重磅慢病领域药品的出现。现在国际制药巨头的新药价格越来越贵，工业结构走向一个很奇怪的路径。像美国药价每年提价，由此带动商业保险保费的不断上升。新品牌药品也一直在变得更加昂贵，近年来富有争议的昂贵药品包括救命药如格列卫用于治疗慢性粒细胞白血病，以及索非布韦，第一代治疗丙型肝炎抗病毒药物。
　　在全球医疗基金不断紧缩的情况下，各国政府面临医保支付的挑战。各方都在探索合适的研发模式和定价机制。
　　随着老龄化人口快速上升，各种疾病尤其是癌症人数大幅上升，最新肿瘤治疗技术，如基因和细胞治疗技术，CAR-T个体化治疗往往也是最昂贵的，疗程费用可以高达一两百万人民币。例如，FDA 在2017年8月30日批准第一CAR-T细胞（诺华的CD19 CART） 上市，商品名Kymriah （Tisagenlecleucel）。由于价格昂贵，即使有医保支付部分，有些患者也不得不放弃治疗。欧洲政府也为高值创新药买单绞尽脑汁，希望探索各种风险分担的支付模式，减轻癌症患者负担。
　　2020 CVS Caremark药物趋势报告显示，2019年特种药物 （Specialty drugs）用于治疗复杂的慢性疾病，如癌症、类风湿性关节炎和多发性硬化症，已经快速上升到药房支出的一半以上（52%）。来自Evernorth 的《2020年药物趋势报告》也显示，在特种药物上的支出小幅超过了传统药物的支出（50.8% vs 49.2%），特种药物大多是高成本的处方药。
　　因此，药企的创新药的高风险投资和巨额研发费用与医疗保险有限支付能力的矛盾在未来几年将更加突出、创新药价格不但在中国面临支付问题，也是全球性的问题。
思考三：如何看待中美创新药发展生态要素差异
　　尽管在创新的道路上我们有信心，但充分认清中美在创新药发展所处的不同环境，扬长避短，发挥中国优势，做好中国创新策略十分重要。
　　20世纪80年代初期是美国生物制药开始发展的阶段，通过近15年的发展，美国创新药在90年代中期已经全方位赶超欧洲，成为全球最大的生物制药大国。笔者认为，四大创新要素对美国生物科技快速发展发挥了重要作用：联邦政府对高校基础研究的巨大资金投入，市场导向的定价机制，强有力的药品专利保护和市场独占期，以及商业保险主导的医疗保险体系。
　　鉴于国情和制度上巨大差异，美国的四大创新要素并不能完全在中国复制。特别是由于不同的经济体制和支付体系，美国药品市场定价的机制在中国很难实施，因此，中国的新药也无法按美国的定价在中国市场销售。
　　国家医保局也多次强调，医保控费在“保基本”的背景下，作为发展中国家，支付能力相对有限，以中国现有医保支付能力很难支撑突破性的全球创新药。所以，如果创新药寄希望于医保来支持其商业回报，是比较困难的。多层次的医疗保险，尤其商业保险，将是解决创新药支付的主要渠道。
　　事实上，美国大部分处方药品价格平均高出欧洲国家2.5倍。美国创新药市场定价模式在近年来也受到很大挑战，尤其在以下两大方面。
　　最近的一项研究表明，美国National Institutes of Health于2010年至2016年间，对美国FDA批准的210个First-in-class药物的基础研究或应用研究，平均每一个药贡献了8.39亿美元。此外，政府还通过减税对药物开发进行大量的间接投资以及税收抵免。因此，新药的定价不能过高，应该考虑前期政府的资金投入，政府投入对降低药企承担的研发成本，特别是对于孤儿药的研发费用发挥了重要作用。
　　第二，美国是欧美国家中唯一不采取国家统一的控制药品价格政策的国家。尽管近年来，各个州政府为了控制药品价格上涨，出台不同的控制价格政策措施，如限定最高提价幅度，公开厂家药品价格构成信息（Drug Transparence Bill）等等。2018年首次在国家层面，为了降低药价，特朗普政府提议采取“国际参考价”，即美国Medicare Part B部分将主要参考其他国家使用卫生技术评估（如成本效益分析）确定价格，以药物的靶向疗效来评价美国价格。
　　今后，拜登政府是否考虑采纳特朗普政府的建议，如取消政府资助开发但价格极为昂贵的药品专利，采取”国际参考价”来调整美国药品价格，将有很大不确定性。如新规实施，将对美国药品创新积极性带来巨大影响。
思考四：能否颠覆创新药研发模式，让创新药变得可负担
　　如何走出一条颠覆传统创新药的研发模式，即一条中国式创新药研发道路？笔者在这里引用几位近期受访biotech创始人和科学家的观点，作为下一步共同探讨的基础。